近日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組與上?？萍即髮W(xué)合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊The Journal of Nutritional Biochemistry發(fā)表題為“Short-term methionine deprivation inhibits TCA cycle and regulates macrophage polarization through uncharged tRNA and PDHA1 phosphorylation”的研究論文。該研究首次揭示剝奪甲硫氨酸通過(guò)GCN2非依賴(lài)途徑抑制線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)（TCA）的關(guān)鍵機(jī)制，并闡明其通過(guò)代謝重編程調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的新路徑，為代謝性疾病治療及癌癥免疫干預(yù)提供了理論依據(jù)。
甲硫氨酸限制（Methionine Restriction, MR）作為一種經(jīng)典營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略，已被證實(shí)其可通過(guò)激活綜合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）上調(diào)ATF4和FGF21表達(dá)，改善胰島素抵抗、延長(zhǎng)壽命并抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，MR對(duì)葡萄糖代謝核心通路（如TCA循環(huán)）的直接影響及其免疫調(diào)控功能仍未被闡明。近年研究發(fā)現(xiàn)，甲硫氨酸代謝中間產(chǎn)物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的耗竭會(huì)擾亂線(xiàn)粒體脂?；揎?，迫使TCA中間產(chǎn)物外流至氨基酸合成通路。
為進(jìn)一步探究甲硫氨酸影響線(xiàn)粒體代謝的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采用碳同位素示蹤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)剝奪甲硫氨酸可顯著降低TCA循環(huán)代謝物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）水平，并抑制線(xiàn)粒體呼吸速率，剝奪甲硫氨酸可快速誘導(dǎo)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDH）E1亞基PDHA1的Ser293位點(diǎn)磷酸化，使PDH復(fù)合體的活性受到抑制，最終抑制TCA循環(huán)。進(jìn)一步的研究證實(shí)，剝奪甲硫氨酸誘導(dǎo)的PDHA1磷酸化完全獨(dú)立于經(jīng)典ISR通路，未結(jié)合的tRNA才是核心觸發(fā)因素。團(tuán)隊(duì)還在巨噬細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸剝奪，通過(guò)相同機(jī)制促進(jìn)M1型極化（促炎表型），并證實(shí)PDHA1磷酸化是代謝-免疫調(diào)控的核心樞紐。
該研究首次揭示甲硫氨酸剝奪通過(guò)GCN2非依賴(lài)途徑抑制TCA循環(huán)的新機(jī)制，突破經(jīng)典ISR理論框架，提出“營(yíng)養(yǎng)感知-代謝重塑-免疫調(diào)控”三位一體的動(dòng)態(tài)調(diào)控模型，為代謝性疾病及腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控的相關(guān)研究提供了新視角。該研究也提出未結(jié)合的tRNA不僅是翻譯調(diào)控信號(hào)分子，更直接參與線(xiàn)粒體代謝節(jié)點(diǎn)調(diào)控，拓展了非經(jīng)典氨基酸感知機(jī)制的理論。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，營(yíng)養(yǎng)與健康所和上海科技大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生朱新宇為該論文的第一作者。本研究由國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及上海市科技重大專(zhuān)項(xiàng)資助完成。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)依托營(yíng)養(yǎng)與健康所代謝組學(xué)平臺(tái)完成。
研究論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0955286325001020
圖：通過(guò)碳同位素示蹤技術(shù)（13C-Glucose代謝流分析）發(fā)現(xiàn)，剝奪甲硫氨酸可顯著降低TCA循環(huán)代謝物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）水平
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