4月17日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究團隊在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports Medicine在線發(fā)表了題為“Pan-cancer analysis of spatial transcriptomics reveals heterogeneous tumor spatial microenvironment”的研究論文。該研究定義了泛癌中保守且核心的空間生態(tài)位，系統(tǒng)解析了泛癌空間微環(huán)境的復(fù)雜性、不同癌種的共性規(guī)律與獨特模式，并闡明了生態(tài)位相關(guān)的分子特征，及其與患者預(yù)后和免疫治療響應(yīng)的關(guān)聯(lián)。
腫瘤是由腫瘤細胞、基質(zhì)細胞及免疫細胞共同構(gòu)成的復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其相互作用構(gòu)建的腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、進展、侵襲與轉(zhuǎn)移中均具有關(guān)鍵作用。李虹研究組多年來在腫瘤微環(huán)境解析方向持續(xù)深耕，全面闡述了不同尺度空間特征的計算方法（NPJ Precis Oncol?2025, 9(1):68），開發(fā)了對微環(huán)境空間結(jié)構(gòu)進行綜合分析的工具包（Genome Biol?2025，26(1):80）。結(jié)合單細胞空間圖譜計算解析與實驗驗證，闡明了肝癌成纖維細胞的表達異質(zhì)性、功能多樣性、空間分布和細胞間通訊（Genome Med 2024, 16(1):98）；刻畫了膽囊癌發(fā)生多階段的細胞命運重塑特征并發(fā)現(xiàn)了PRDX1+巨噬細胞顯著抑制膽囊癌惡性表型（Int J Surg 2026，doi:10.1097/JS9.0000000000004916）；鑒定出胰腺癌肝轉(zhuǎn)移高度相關(guān)的惡性細胞亞群并證實了靶向其特征基因H2AFZ可顯著抑制肝轉(zhuǎn)移形成（Clin Cancer Res?2026，doi: 10.1158/1078-0432）。然而，當前空間組學(xué)研究普遍存在樣本規(guī)模有限的問題，且多集中于單一癌種或特定細胞類型。隨著空間組學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累，系統(tǒng)解析跨癌種腫瘤空間微環(huán)境特征已成為亟待解決的重要問題。
受癌種、數(shù)據(jù)集及樣本間異質(zhì)性影響，泛癌空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的整合分析在計算層面具有較高挑戰(zhàn)性。該研究針對泛癌異質(zhì)性和分析目標設(shè)計并優(yōu)化了空間轉(zhuǎn)錄組整合分析策略，從空間生態(tài)位、細胞互作、分子特征及臨床意義多個層面，系統(tǒng)解析了泛癌腫瘤空間微環(huán)境的共性規(guī)律（圖1）。通過對12種癌種的373例樣本開展泛癌空間轉(zhuǎn)錄組分析，在不同的空間尺度上定義了56個局部細胞組成（Local cellular programs）和13個空間生態(tài)位（Niche），這些生態(tài)位是泛癌中保守且基礎(chǔ)的空間結(jié)構(gòu)單元。單個樣本內(nèi)普遍存在多個生態(tài)位，反映了腫瘤內(nèi)部空間微環(huán)境的多樣性；基于生態(tài)位組成的樣本聚類分析進一步揭示了腫瘤間異質(zhì)性，各聚類均包含多種癌種，但部分腫瘤類型對特定聚類呈現(xiàn)出明顯的偏好。
為進一步探究這些生態(tài)位的內(nèi)在機制，研究人員對生態(tài)位相關(guān)的配體-受體（LR）相互作用及細胞類型特異性基因表達進行了分析，發(fā)現(xiàn)了不同生態(tài)位間共有的或特有的LR相互作用，且部分LR表達與患者預(yù)后顯著相關(guān)，提示LR介導(dǎo)的細胞互作與生態(tài)位形成及其功能密切相關(guān)。細胞類型特異性差異表達分析顯示，特定細胞類型的基因表達在不同生態(tài)位間存在顯著差異，反映了細胞轉(zhuǎn)錄譜與其局部微環(huán)境的密切關(guān)聯(lián)。
聯(lián)合分析11種癌種5162例患者、8個免疫治療隊列776例患者的bulk轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)多個生態(tài)位與患者預(yù)后及免疫治療響應(yīng)顯著相關(guān)。Niche_13生態(tài)位為免疫熱型，富含抗腫瘤免疫細胞，對免疫治療敏感；Niche_4為腫瘤-巨噬細胞共定位的免疫抑制型微環(huán)境，與不良預(yù)后及免疫治療耐藥相關(guān)；而與其它免疫細胞共定位的巨噬細胞（Niche_11）則預(yù)示著更好的生存獲益與免疫治療響應(yīng)。巨噬細胞的空間分布模式及其雙重作用，是預(yù)測患者預(yù)后及免疫治療響應(yīng)的潛在生物標志物，未來具有臨床轉(zhuǎn)化潛力。
綜上，該研究綜合使用了空間轉(zhuǎn)錄組、單細胞轉(zhuǎn)錄組、bulk轉(zhuǎn)錄組和多通道蛋白成像數(shù)據(jù)對腫瘤空間微環(huán)境進行系統(tǒng)解析，為理解復(fù)雜腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的細胞間空間關(guān)系與相互作用機制提供了更深刻的見解。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究員為該論文通訊作者，博士研究生李家榮為該論文第一作者。該工作得到國家衛(wèi)健委四大慢病重大項目、國家自然科學(xué)基金項目、上海市級科技重大專項等項目的資助。研究使用的所有組學(xué)數(shù)據(jù)均來自公開發(fā)表的數(shù)據(jù)集。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102751
圖：泛癌空間微環(huán)境解析策略與結(jié)果概覽圖
推送單元：李虹研究組、科技規(guī)劃與任務(wù)處
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