1月20日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所、香港城市大學(xué)尹慧勇團(tuán)隊(duì)在心血管領(lǐng)域國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 Circulation發(fā)表題為 “ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury”的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)，ALDH2*2通過(guò)促進(jìn)鐵死亡相關(guān)基因mRNA的選擇性翻譯，加劇了心肌梗死后的急性心衰。具體而言，ALDH2*2由于ALDH2突變?cè)斐?/span>蛋白水平下調(diào)，通過(guò)釋放eIF3E因子打破了其與真核翻譯起始復(fù)合物eIF3之間的相互作用，促進(jìn)eIF3E–eIF4G1–mRNA復(fù)合物形成，從而驅(qū)動(dòng)鐵死亡關(guān)鍵基因TFRC和ACSL4等mRNA的特異性翻譯，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鐵死亡加劇，促進(jìn)心功能惡化 。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵代謝紊亂與脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡形式，近年來(lái)被認(rèn)為與缺血性心臟損傷密切相關(guān)。然而，在急性心肌梗死（AMI）中鐵死亡的作用與機(jī)制仍不清楚。乙醛脫氫酶2（ALDH2）在清除脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和飲酒產(chǎn)生的乙醛代謝中發(fā)揮關(guān)鍵解毒作用。有意思的是，ALDH2有一個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn) ALDH2 rs671 （ALDH2*2），由于其第504位的谷氨酸突變?yōu)橘嚢彼幔?/span>Glu504Lys）造成其酶活大幅降低，攜帶該位點(diǎn)的人表現(xiàn)為喝酒臉紅。ALDH2*2突變是人類最常見(jiàn)的SNP位點(diǎn)，影響8%左右的世界人口，其廣泛存在于東亞人群中，攜帶率高達(dá)40%。前期流行病學(xué)研究與臨床數(shù)據(jù)提示ALDH2*2與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但是，心血管領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng)期懸而未決的問(wèn)題是：ALDH2*2是否通過(guò)調(diào)控心肌細(xì)胞代謝與鐵死亡加劇心梗后的心功能衰竭？
首先，研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了靶向氧化脂質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)，利用該技術(shù)對(duì)177例急性心衰患者的中國(guó)人群隊(duì)列進(jìn)行了基因分型與組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ALDH2*2攜帶者在心梗后出現(xiàn)更嚴(yán)重的心衰表現(xiàn)。脂質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，ALDH2*2患者血漿中鐵死亡特征性脂質(zhì)代謝物顯著升高，且輔酶Q10（CoQ10）與四氫生物蝶呤（BH4）等抗氧化分子水平顯著下降，提示脂質(zhì)過(guò)氧化水平上升和抗氧化防御受損。該特征為鐵死亡參與ALDH2*2攜帶者急性心衰提供了臨床代謝學(xué)證據(jù)。
接著，在小鼠心梗模型中，ALDH2*2突變基因敲入小鼠表現(xiàn)出顯著心功能下降，而鐵死亡抑制劑Fer-1可有效改善心功能并逆轉(zhuǎn)鐵死亡標(biāo)志物。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，野生型ALDH2可通過(guò)結(jié)合eIF3復(fù)合物中的eIF3E亞基，抑制eIF3E–eIF4G1復(fù)合物形成，從而限制特定mRNA的翻譯。然而，ALDH2*2突變導(dǎo)致其蛋白水平下調(diào)，釋放的eIF3E促進(jìn)含有GAGGACR基序的mRNA（如TFRC、ACSL4、UAP1）選擇性翻譯，觸發(fā)鐵死亡。在原代心肌細(xì)胞中，研究人員同樣觀察到ALDH2*2突變促進(jìn)eIF3E依賴的選擇性翻譯與鐵死亡發(fā)生。進(jìn)一步驗(yàn)證了這一機(jī)制，并提示ALDH2在非酶調(diào)節(jié)脂質(zhì)醛類代謝中的新功能。此外，心肌特異性敲低eIF3E的小鼠可顯著恢復(fù)ALDH2*2心功能并減輕鐵死亡。
綜上，該研究揭示了ALDH2在心肌細(xì)胞中通過(guò)調(diào)控mRNA選擇性翻譯維持鐵死亡平衡的關(guān)鍵作用，闡明了ALDH2*2變異通過(guò)“翻譯調(diào)控—鐵死亡”軸加重急性心衰的新機(jī)制。研究指出，靶向鐵死亡通路可能成為緩解心肌梗死后心功能衰竭的新策略，尤其適用于東亞人群中常見(jiàn)的ALDH2*2攜帶者。該研究首次發(fā)現(xiàn)了鐵死亡相關(guān)蛋白翻譯調(diào)控鐵死亡的作用，揭示鐵死亡調(diào)控全新的分子機(jī)制。心血管與代謝領(lǐng)域知名學(xué)者天津醫(yī)科大學(xué)朱毅教授為該論文發(fā)表了評(píng)述，題為：“Selective mRNA Translation: A New Player in Ferroptosis After Myocardial Infarction”。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生陳欣、虞修簡(jiǎn)，香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院仲珊珊博士為該論文共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所、香港城市大學(xué)尹慧勇教授、上海海軍軍醫(yī)大學(xué)李攀教授、中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院黃輝教授為該論文共同通訊作者。該研究得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫愛(ài)軍教授、深圳第二人民醫(yī)院閻德文教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院田進(jìn)偉教授的有力支持。該研究得到了自然科學(xué)基金委員會(huì)、香港城市大學(xué)、香港特區(qū)政府與深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目的支持。
近年來(lái)，尹慧勇團(tuán)隊(duì)聚焦脂質(zhì)過(guò)氧化在心血管疾病的作用與機(jī)制，結(jié)合質(zhì)譜組學(xué)技術(shù)、細(xì)胞與動(dòng)物模型、臨床研究等發(fā)現(xiàn)了ALDH2影響心血管疾病的系列機(jī)制：（1）ALDH2通過(guò)與AMPK/LDLR互作在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中影響泡沫巨噬細(xì)胞的形成 (J Clin. Invest., 2019); (2) 肝細(xì)胞中ALDH2與膽固醇從頭合成 (Redox Biol, 2021) 與HDL的生物合成 （JCI Insight, 2022）；相關(guān)研究總結(jié)在 Nat Rev. Cardiology?(2023) 。
圖：乙醛脫氫酶2 調(diào)控蛋白翻譯影響心肌鐵死亡的分子機(jī)制
論文鏈接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075220
相關(guān)評(píng)述鏈接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077933
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