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　　8月10日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩研究組和時(shí)玉舫研究員題為“Glycolytic neutrophils accrued in the spleen compromise anti-tumour T cell immunity in breast cancer”的研究成果，揭示了乳腺癌進(jìn)展中脾臟嗜中性粒細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性消耗葡萄糖，借以PKM2影響STAT5磷酸化，從而抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的新機(jī)制。

　　腫瘤免疫微環(huán)境特征與功能的解析，極大地豐富了人們對(duì)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的理解，并開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元。大量研究表明，腫瘤病灶中紊亂的代謝微環(huán)境，是干擾抗腫瘤免疫應(yīng)答的巨大障礙。然而，抗腫瘤免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和維持受多重因素的影響，不僅涉及腫瘤病灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境，也與病灶外的免疫組織和器官的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。因此，腫瘤組織微環(huán)境中T細(xì)胞耗竭、反應(yīng)性下降機(jī)制的理解是提升抗腫瘤免疫治療有效性的關(guān)鍵。

　　依靠正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性乳腺癌患者和乳腺癌小鼠的脾臟葡萄糖代謝與腫瘤負(fù)荷之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系。利用乳腺癌小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞的顯著聚集是引起脾臟代謝改變的主要細(xì)胞類(lèi)群。更重要的是，通常只有淋巴細(xì)胞駐留的脾臟白髓，也出現(xiàn)了大量的嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及廣泛的嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞相互作用。結(jié)合代謝組學(xué)、免疫學(xué)研究等手段，研究人員發(fā)現(xiàn)白髓中的中性粒細(xì)胞通過(guò)與T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖，借以代謝途徑引起T細(xì)胞的無(wú)能狀態(tài)，限制其抗腫瘤能力。這一過(guò)程發(fā)生在T細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位之前。脾臟嗜中性粒細(xì)胞對(duì)環(huán)境中葡萄糖的剝奪借以影響T細(xì)胞的丙酮酸激酶2（pyruvate kinase M2, PKM2），調(diào)控PKM2與STAT5的相互作用，顯著抑制STAT5信號(hào)通路，而該信號(hào)通路對(duì)于T細(xì)胞增殖和功能分子的表達(dá)至關(guān)重要。同時(shí)，在不激活能量感受器AMPK的情況下，抑制PKM2即可降低STAT5的磷酸化水平。由此，研究人員提出嗜中性粒細(xì)胞以葡萄糖剝奪的方式，通過(guò)PKM2抑制STAT5信號(hào)通路從而干擾T細(xì)胞應(yīng)答的分子機(jī)制。此外，利用核苷類(lèi)似物的示蹤實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)脾臟嗜中性粒細(xì)胞的來(lái)源至少存在脾內(nèi)造血和骨髓招募兩種途徑。其中，脾臟嗜中性粒細(xì)胞的駐留，受到腫瘤誘導(dǎo)趨化因子CCL9與嗜中性粒細(xì)胞表達(dá)的CCR1的調(diào)控。阻斷CCR1可以降低嗜中性粒細(xì)胞在脾臟的比例和數(shù)目，且抑制腫瘤的生長(zhǎng)。作為CCL9的主要來(lái)源，脾臟間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞在招募和促進(jìn)脾內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞駐留中扮演重要角色。該研究揭示了嗜中性粒細(xì)胞調(diào)控脾臟代謝微環(huán)境，抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的新機(jī)制，為理解嗜中性粒細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用遠(yuǎn)程調(diào)控乳腺癌發(fā)生與發(fā)展提供了嶄新視角。

　　中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士王瑜、博士研究生徐慕晗為該論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩研究員、時(shí)玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了上海全景云醫(yī)學(xué)影像診斷中心石華錚教授，以及復(fù)旦大學(xué)紅房子醫(yī)院孫建教授的合作支持。該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助，以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。