2021年12月7日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組在Nature Metabolism期刊在線發(fā)表題為“The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice”的研究論文。該研究從機(jī)體衰老和衰老相關(guān)疾病的有效干預(yù)手段出發(fā)，從天然藥庫中篩選并發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物（GSE）具有清除衰老細(xì)胞的作用，而其組分PCC1能夠選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡。結(jié)合多種小鼠模型，研究組全面揭示了PCC1清除小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞、改善衰老相關(guān)疾病治療效率并延長老年小鼠壽命的顯著效果和作用機(jī)制。該研究表明，PCC1是高度具有醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化價(jià)值的新一代抗衰老藥物。
機(jī)體衰老過程不僅表現(xiàn)為紅顏易逝，最讓人棘手的是伴隨發(fā)生的多種衰老相關(guān)疾病，其致病機(jī)制主要是衰老細(xì)胞在體內(nèi)不斷累積。近年來科學(xué)家首先利用基因工程手段在早衰小鼠模型中證實(shí)清除小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞能夠緩解早衰癥狀并延長其平均壽命，這極大地激發(fā)了人們研發(fā)選擇性清除衰老細(xì)胞藥物（國際上統(tǒng)稱為Senolytics）的熱情。研發(fā)高特異性和安全性、低毒副作用的Senolytics，已經(jīng)成為抗衰老藥物研究的主要方向。
研究人員篩選了一組天然產(chǎn)物的藥物庫，鑒定出葡萄籽提取物（GSE）能夠選擇性清除衰老細(xì)胞。鑒于GSE是一種包含多種酚類的混合物，研究人員通過HPLC-QTOF-MS分析GSE，發(fā)現(xiàn)植物成分PCC1是介導(dǎo)GSE發(fā)揮Senolytic作用的主要物質(zhì)，并通過多種衰老細(xì)胞模型，證明PCC1選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的過程具有安全性和廣譜性。
經(jīng)由生物信息學(xué)分析PCC1對衰老細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的作用，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞的表達(dá)譜中SASP被PCC1顯著抑制，同時(shí)多種促凋亡因子顯著上調(diào)。有趣的是，PCC1不影響衰老細(xì)胞的DNA損傷反應(yīng)，卻能激活p53-p38 MAPK促凋亡信號通路。在衰老細(xì)胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表達(dá)能減弱PCC1誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的作用。深入研究發(fā)現(xiàn)PCC1進(jìn)一步增加衰老細(xì)胞胞內(nèi)ROS的積累，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞線粒體膜電位下降，促使線粒體內(nèi)cytochrome c釋放，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在此過程中，p53是PCC1選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子。與正常細(xì)胞相比，衰老細(xì)胞胞質(zhì)中p53水平下降，并大量轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中；相比之下，PCC1處理后的衰老細(xì)胞，p53出核并轉(zhuǎn)位入線粒體內(nèi)，經(jīng)p53介導(dǎo)的線粒體依賴性方式促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。
研究人員隨后在多種小鼠模型中論證PCC1清除體內(nèi)衰老細(xì)胞的有效性和安全性，結(jié)果證明在自然衰老的老年小鼠模型中，PCC1能清除老年小鼠多種組織器官類型中的衰老細(xì)胞，增強(qiáng)小鼠生理機(jī)能并延長老年小鼠壽命。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所許奇霞博士后和濱州醫(yī)學(xué)院付強(qiáng)教授為論文的共同第一作者，孫宇研究員為論文的通訊作者。國際衰老領(lǐng)域多名資深科學(xué)家包括美國巴克衰老研究所Judith Campisi和美國梅奧診所James Kirkland教授等人為該項(xiàng)目提供了積極支持。相關(guān)工作得到國家科技部、自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和湯臣倍健等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00491-8
圖：PCC1間歇性給藥治療可清除老年小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞、緩解毛發(fā)灰白粗糙等衰老表型，最終增強(qiáng)機(jī)體各項(xiàng)生理機(jī)能并延長總體壽命。
官方微信
