2021年11月5日，中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Diabetes在線(xiàn)發(fā)表了標(biāo)題為“Intermittent Leucine Deprivation Produces Long-Lasting Improvement in Insulin Sensitivity by Increasing Hepatic Gcn2 Expression”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)間歇性亮氨酸缺乏可通過(guò)表觀遺傳修飾方式形成肝臟代謝記憶，持久改善胰島素敏感性的效應(yīng)及機(jī)制。
二型糖尿病的病理特征是胰島素抵抗，如不能及時(shí)得到控制將引起多種嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等。目前二型糖尿病在我國(guó)發(fā)病率已過(guò)億，特別是隨著經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展和人口老齡化社會(huì)的進(jìn)入，其發(fā)病率將進(jìn)一步攀升并造成沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此迫切需要闡明其發(fā)病機(jī)理并發(fā)掘有效干預(yù)手段。除了遺傳，環(huán)境因素特別是營(yíng)養(yǎng)和胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)。氨基酸作為組成蛋白的基本原料廣為人知，但近來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)它也是重要的信號(hào)分子，可以調(diào)控很多生命過(guò)程中的關(guān)鍵信號(hào)通路并影響很多重要的生理活動(dòng)。人群研究發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病的發(fā)病率與機(jī)體必需氨基酸如支鏈氨基酸的水平成正相關(guān)；本研究組前期工作也在上海人群研究中發(fā)現(xiàn)了以上相關(guān)性，尤為重要的是發(fā)現(xiàn)飲食中去掉一種必需氨基酸亮氨酸可顯著增強(qiáng)胰島素敏感性，并闡明了一系列機(jī)理。這些工作為理解糖尿病的發(fā)病機(jī)理及干預(yù)策略提供了重要理論基礎(chǔ)和新穎思路。然而亮氨酸缺乏對(duì)胰島素抵抗的改善作用是否可以長(zhǎng)期維持及相關(guān)機(jī)理還不清楚?；诖耍芯繄F(tuán)隊(duì)展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)了一種可以長(zhǎng)期提高胰島素敏感性的新型氨基酸（間歇性亮氨酸缺乏）處理模式。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)短期（1天）亮氨酸缺乏提高小鼠胰島素的效應(yīng)可持續(xù)3天。受間歇性禁食對(duì)代謝的有益作用啟發(fā)，給予小鼠間歇性亮氨酸缺乏（1天缺乏飲食+3天對(duì)照飲食）處理，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)7次間歇性亮氨酸缺乏處理后，即使恢復(fù)正常飲食，其對(duì)小鼠的胰島素敏感性提高作用可通過(guò)形成代謝記憶依然至少維持近3個(gè)月。更為重要的是，間歇性亮氨酸處理也持久地改善了不同模型中的胰島素抵抗現(xiàn)象。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，間歇性亮氨酸缺乏是通過(guò)增加肝臟GCN2表達(dá)發(fā)揮作用；而GCN2的表達(dá)是通過(guò)上調(diào)去甲基化酶Gadd45b來(lái)作用于其啟動(dòng)子的甲基化位點(diǎn)、進(jìn)而影響甲基化水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
綜上，該研究發(fā)現(xiàn)間歇性亮氨酸缺乏可長(zhǎng)期改善機(jī)體胰島素敏感性，且氨基酸可通過(guò)表觀遺傳方式調(diào)控代謝的作用與機(jī)理；此外，該工作也提供重要證據(jù)表明肝臟也可形成代謝記憶及氨基酸缺乏感受器GCN2在表觀遺傳水平的調(diào)控方式。該研究為理解糖尿病的發(fā)病機(jī)理及治療提供了重要理論基礎(chǔ)，也為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)糖尿病提供了新思路。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院李益明教授及上海交大六院胡承教授為該論文通訊作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生印焓銳為該論文第一作者。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、上海領(lǐng)軍人才計(jì)劃、中科院交叉創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2021/11/05/db21-0336.long
圖：間歇性亮氨酸缺乏通過(guò)調(diào)控Gadd45b/GCN2影響胰島素敏感性
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