2021年8月16日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張亮研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院李青峰教授團(tuán)隊(duì)，共同在Nature Aging雜志上在線發(fā)表了最新研究成果“A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging”。該研究通過(guò)小鼠模型研究與臨床樣本分析，發(fā)現(xiàn)一條由基因組或物理?yè)p傷激活的miR-31–CLOCK–ERK信號(hào)通路是驅(qū)動(dòng)皮膚上皮組織衰老的關(guān)鍵分子機(jī)制，并揭示了極具臨床應(yīng)用潛力的靶向干預(yù)途徑。
由表皮和毛囊、皮脂腺等附屬結(jié)構(gòu)組成的皮膚上皮組織是人體最外層的屏障和構(gòu)成人體外觀的主要成分。皮膚上皮組織衰老是人體衰老最顯著的外在特征，表現(xiàn)為毛發(fā)稀疏/白化、表皮變薄、愈傷功能衰退等。除了生理年齡之外，皮膚上皮組織的衰老還受到多種因素的影響。眾所周知，“風(fēng)吹日曬”、“熬夜”等均可加速皮膚衰老。此外，腫瘤放療中的電離輻射和早老癥也可誘發(fā)某些類似于皮膚衰老的癥狀。在逐步老齡化的社會(huì)中，拮抗皮膚衰老的新技術(shù)有可觀的潛在應(yīng)用價(jià)值。但目前驅(qū)動(dòng)皮膚上皮組織衰老的具體分子機(jī)制尚不完全清楚，也缺乏高效的臨床干預(yù)手段。
已知基因組損傷是驅(qū)動(dòng)皮膚衰老的一個(gè)重要因素。在人體中，紫外輻射、電離輻射（IR）、早老癥等損害基因組的內(nèi)外環(huán)境因素均可顯著加速皮膚衰老（Rittie et al.,?Cold Spring HarbPerspect Med?2015; Garinis et al.,?Nat Cell Biol?2008; Bertellet al.,?J Surg Oncol?1977）。前期研究指出衰老過(guò)程中的DNA損傷誘導(dǎo)皮膚毛囊干細(xì)胞（HFSC）向表皮轉(zhuǎn)分化并耗竭，這構(gòu)成了驅(qū)動(dòng)皮膚毛囊衰老的一個(gè)核心機(jī)制（Matsumura et al.,?Science?2016）。在本研究中，為了對(duì)基因組損傷促進(jìn)皮膚衰老的分子機(jī)制進(jìn)行深入解析，研究者首先對(duì)局部電離輻射刺激（LIR）對(duì)小鼠皮膚衰老的長(zhǎng)期影響進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)其顯著加速了局部皮膚衰老，引發(fā)禿發(fā)、白發(fā)、愈傷缺陷、干細(xì)胞耗竭等典型皮膚衰老表型。通過(guò)比較自然衰老與LIR早衰的小鼠皮膚樣本，研究者發(fā)現(xiàn)miR-31是一個(gè)在兩者的毛囊干細(xì)胞（HFSC）中均顯著上調(diào)的microRNA。研究者還發(fā)現(xiàn)紫外輻射，電離輻射，或物理?yè)p傷均可迅速激活皮膚上皮干細(xì)胞中的miR-31表達(dá)。通過(guò)構(gòu)建miR-31的轉(zhuǎn)基因和條件性敲除小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)miR-31是驅(qū)動(dòng)HFSC衰老耗竭的關(guān)鍵因子。它在皮膚上皮組織中的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致類似于衰老的禿發(fā)、愈傷障礙、HFSC耗竭現(xiàn)象，而它在HFSC中的條件性敲除顯著抑制皮膚的自然衰老和電離輻射導(dǎo)致的皮膚早衰，且無(wú)有害副作用。這也提示靶向抑制miR-31可能是防治皮膚衰老的一條安全有效新途徑。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析和譜系追蹤分析，研究者發(fā)現(xiàn)miR-31通過(guò)下調(diào)其靶基因Clock的表達(dá)來(lái)激活經(jīng)典的MAPK/ERK信號(hào)通路，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)HFSC向表皮轉(zhuǎn)分化并耗竭。在此基礎(chǔ)上，研究者發(fā)現(xiàn)以臨床抗癌藥物曲美替尼（Trametinib）為代表的MAPK/ERK通路抑制劑能夠顯著拮抗電離輻射導(dǎo)致的小鼠皮膚早衰，無(wú)明顯副作用，且能夠在口服或皮膚涂抹給藥條件下均生效。這為防治皮膚衰老指出了一條極具臨床潛力的“老藥新用”途徑。通過(guò)臨床樣本分析，研究者發(fā)現(xiàn)了miR-31表達(dá)上調(diào)不但與人類毛囊的衰老相關(guān)，還與人類表皮的自然衰老和腫瘤放療導(dǎo)致的放射性皮膚早衰均密切相關(guān)。研究者還發(fā)現(xiàn)這條miR-31-Clock-MAPK/ERK調(diào)控通路在人類表皮細(xì)胞中同樣成立，且同樣能夠被紫外光輻射迅速激活。因此，研究者推測(cè)該通路可能同時(shí)參與了人類表皮和毛囊衰老過(guò)程。此外，該通路中節(jié)律基因Clock的存在也暗示了晝夜節(jié)律紊亂促進(jìn)皮膚衰老一種潛在新機(jī)制。
值得一提的是，物理創(chuàng)傷同樣可以刺激HFSC向表皮轉(zhuǎn)分化并參與修復(fù)表皮（Chernyavsky et al.,?J Biol Chem 2005）。MAPK/ERK是促進(jìn)皮膚愈傷的一條經(jīng)典信號(hào)通路，而miR-31同樣能夠被物理創(chuàng)傷激活并促進(jìn)短期愈傷。因此，這條能夠被物理?yè)p傷和基因組損傷同時(shí)激活的miR-31-Clock-ERK通路在某種程度上統(tǒng)一了愈傷和衰老這兩個(gè)看似矛盾的過(guò)程。它是一把雙刃劍：通過(guò)動(dòng)員皮膚上皮干細(xì)胞來(lái)加強(qiáng)短期的損傷修復(fù)能力，但同時(shí)也損害了這些干細(xì)胞的長(zhǎng)期維持，進(jìn)而加速了皮膚的衰老。強(qiáng)化皮膚的短期修復(fù)能力可能有利于野生動(dòng)物抵御不良環(huán)境侵襲。但對(duì)大多數(shù)現(xiàn)代人而言，阻斷這條通路所帶來(lái)的皮膚衰老延緩效果可能更有價(jià)值。該研究鑒定了該通路中兩個(gè)極具臨床潛力的皮膚衰老和早衰防治靶點(diǎn)：miR-31和MAPK/ERK。研究者預(yù)期透皮遞送miR-31反義抑制劑或MAPK/ERK通路抑制劑（如曲美替尼等）的技術(shù)可能在延緩自然皮膚/毛發(fā)衰老、抵御皮膚光老化、改善放射性皮炎后遺癥等方面有廣闊的臨床轉(zhuǎn)化前景。相關(guān)研究成果已申報(bào)國(guó)內(nèi)發(fā)明專利202010074345.7（增補(bǔ)內(nèi)容申請(qǐng)202010813757.8， PCT申請(qǐng)：PCT/CN2021/071561），201911175875.4（增補(bǔ)內(nèi)容申請(qǐng)202011324777.5，PCT申請(qǐng)：PCT/CN2020/130911）。
圖：a）miR-31在人類衰老毛囊中表達(dá)上調(diào)。b）譜系追蹤顯示miR-31上調(diào)促進(jìn)小鼠毛囊干細(xì)胞向表皮轉(zhuǎn)分化。c）miR-31在小鼠毛囊干細(xì)胞中的條件性敲除（cKO）延緩皮膚自然衰老。d）皮膚表面涂抹MEK抑制劑曲美替尼（+T）顯著抑制皮膚輻照早衰。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張亮研究組博士后于瑤為論文的第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張亮研究員與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院李青峰教授和劉蔡鉞醫(yī)師為論文的共同通訊作者。本項(xiàng)研究得到了科技部、科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市等項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-021-00094-8
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