2020年10月14日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究員應(yīng)邀在國際知名學(xué)術(shù)期刊Endocrine Reviews在線發(fā)表題為“Amino Acid Sensing in Metabolic Homeostasis and Health”的綜述論文。文章系統(tǒng)性總結(jié)了氨基酸的感應(yīng)信號通路及其對能量和糖脂代謝調(diào)控、與人群代謝性疾病發(fā)病的因果關(guān)聯(lián)及作為藥物靶點的最新研究進展，并對該領(lǐng)域未來可能的發(fā)展方向進行了展望。
營養(yǎng)相關(guān)慢性代謝性疾病，包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等發(fā)病呈現(xiàn)全球高發(fā)態(tài)勢。據(jù)估計，2019年全球2型糖尿病患病率約為9.3％，即4.63億人，而這個數(shù)字將會在2045年增加至6.93億。而目前中國有近1.14億人患2型糖尿病，約占全球1/4。此外，中國有2億多人口超重，1億多人處于肥胖狀態(tài)（BMI > 30 kg/m2），而且肥胖人口正以每年30-50%的速度增長。針對代謝性疾病的發(fā)病機理，尤其是營養(yǎng)感應(yīng)機理研究將對實現(xiàn)“精準(zhǔn)營養(yǎng)”計劃具有重大理論意義，契合當(dāng)前國家為提高代謝性疾病防治能力的重大戰(zhàn)略需求。
機體能量和糖脂代謝穩(wěn)態(tài)失衡是誘發(fā)代謝性疾病的主要驅(qū)動因素。眾所周知，遺傳和營養(yǎng)是導(dǎo)致代謝失衡的主要因素，其中營養(yǎng)可通過調(diào)控代謝器官或組織細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)來影響代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。機體包含三大宏量營養(yǎng)素：糖、脂類和氨基酸。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為氨基酸只是作為機體合成蛋白質(zhì)和肽類的主要原料，但近年來其作為信號分子參與代謝穩(wěn)態(tài)的維持和調(diào)控受到廣泛關(guān)注。研究報道，支鏈氨基酸（包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）與人群肥胖及2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，揭示了氨基酸營養(yǎng)失衡可能是代謝性疾病發(fā)生的重要因素。這其中的調(diào)控機制也陸續(xù)被報道，即氨基酸作為信號分子，其水平的升高或降低會激活或抑制相應(yīng)代謝器官或組織中細(xì)胞的營養(yǎng)感應(yīng)信號通路，并進一步調(diào)控糖脂等代謝的平衡。那么，機體主要代謝器官，包括中樞下丘腦、肝臟、胰腺和脂肪組織等對氨基酸水平的改變是如何感應(yīng)的？以及這些代謝器官感應(yīng)氨基酸改變之后如何調(diào)控機體能量和糖脂代謝的？闡述這些問題對于解析人類代謝性疾病的發(fā)病機理及相關(guān)藥物研發(fā)具有重大意義。在該綜述論文中，對氨基酸的感受器及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，特別是mTORC1和GCN2信號通路進行了詳盡的梳理；全面總結(jié)了氨基酸感應(yīng)信號調(diào)控機體能量和糖脂代謝的最新研究進展；結(jié)合氨基酸代謝特征與人群代謝性疾病發(fā)病的相關(guān)性，討論了兩者之間的因果關(guān)聯(lián)，并對氨基酸感應(yīng)信號作為開發(fā)治療人類代謝性疾病和癌癥的潛在藥物靶標(biāo)進行了探討；針對氨基酸感應(yīng)機制未來研究方向及其靶向藥物研發(fā)存在的局限性和問題進行了總結(jié)、探討和展望。
郭非凡研究員長期從事氨基酸營養(yǎng)感應(yīng)與代謝調(diào)控研究。其研究組近年來在該領(lǐng)域取得了一系列原創(chuàng)性成果。發(fā)現(xiàn)氨基酸調(diào)控肝臟、脂肪等代謝的作用與營養(yǎng)感應(yīng)機理（Xiao et al., 2016, Sci Signal; Xiao et al., 2015, Diabetes）。提出了氨基酸應(yīng)答因子調(diào)控糖脂代謝的重要理論，闡明一系列應(yīng)答因子調(diào)控代謝的新功能（Yuan et al., 2020, Nat Commun; Deng et al., 2020, Autophagy; Deng et al.,2018, Diabetes; Xiao et al., 2017a, Diabetes; Deng et al.,2017b, Diabetes; Guo et al., 2016, Diabetes）。提出腸道氨基酸應(yīng)答因子調(diào)控代謝和腸道炎癥的重要理論，揭示了ATF4調(diào)控腸道菌群組成及炎癥的新功能（Hu et al., 2019, Gastroenterology）。也受邀發(fā)表多篇氨基酸應(yīng)答與代謝調(diào)控相關(guān)的評論論文（Xiao et al., 2016, 2017, Autophagy）。
郭非凡研究員為該文章通訊作者，胡小明副研究員為第一作者。相關(guān)研究得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委項目、中科院交叉創(chuàng)新團隊、諾和諾德-中科院研發(fā)項目和中科院青年創(chuàng)新促進會的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa026
圖示：機體氨基酸感應(yīng)信號與代謝調(diào)控
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