2019年8月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生科院營養(yǎng)與健康研究所李于研究組的最新研究成果“CREBZF as a key regulator of STAT3 pathway in the control of liver regeneration in mice”，該研究發(fā)現(xiàn)在肝臟受到損傷或者部分切除的情況下，CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子（CREBZF）可以通過調(diào)控STAT3信號通路調(diào)節(jié)肝臟再生的新機制。
肝臟是人體能夠再生的少數(shù)器官之一。當(dāng)因肝臟創(chuàng)傷或者慢性疾病而導(dǎo)致肝臟損傷時，肝細胞通過分裂實現(xiàn)肝組織的再生和修復(fù)。肝移植已成為治療終末期肝病的最有效方法。脂肪肝供肝肝移植嚴(yán)重影響肝移植手術(shù)成功率和患者的預(yù)后。但是，肝臟脂質(zhì)代謝紊亂是否在肝臟受損或者部分切除時參與肝臟組織再生的過程尚未可知。深入研究該科學(xué)問題可能提高脂肪肝等邊緣供體的應(yīng)用價值，為解決供肝嚴(yán)重缺乏、緩解肝移植候選者數(shù)量增加提供新思路。
最近，李于研究組發(fā)現(xiàn)CREBZF在感應(yīng)胰島素信號、調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)合成代謝方面發(fā)揮重要作用；CREBZF的高活化可能與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展和人類血脂異常的發(fā)病機制有關(guān)（Zhang F, et al, Hepatology, 2018）。為了探究肝臟脂代謝關(guān)鍵因子CREBZF在肝再生過程中的潛在作用，李于研究組博士研究生胡志敏、韓亞美等人利用肝臟特異性敲除（CREBZF LKO）以及腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的肝臟過表達CREBZF小鼠進行研究，證實無論是在部分肝切除，還是在四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型中，CREBZF都在肝再生過程中發(fā)揮重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)CREBZF通過結(jié)合細胞增殖和肝臟再生關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子STAT3蛋白的連接區(qū)域（Linker domain），抑制STAT3蛋白的二聚化和激活，進而抑制下游增殖相關(guān)基因的表達，加重炎癥細胞侵襲和肝損傷，抑制肝臟再生。采用STAT3特異性抑制劑Cucurbitacin I處理小鼠，能夠顯著降低在部分肝臟切除條件下CREBZF LKO小鼠增強的肝臟再生能力，進一步證明了CREBZF通過調(diào)節(jié)肝臟STAT3活性來調(diào)控肝再生進程的新機制。然而，CREBZF對肝臟再生的影響與脂代謝調(diào)控?zé)o關(guān)。
該研究揭示了脂質(zhì)代謝關(guān)鍵因子CREBZF作為一個轉(zhuǎn)錄輔助調(diào)節(jié)因子（coregulator）通過負調(diào)控STAT3的活性，進而抑制肝組織的再生的分子機制。在肝臟受損或者部分切除的情況下，CREBZF-STAT3途徑可能是一個重要的細胞內(nèi)信號，防止肝臟過度再生并維持標(biāo)準(zhǔn)肝臟質(zhì)量。同時，該研究表明靶向CREBZF可能為肝移植之后激活肝臟再生，以及急性肝功能衰竭、肝癌等終末期肝病提供新的策略。
該研究得到中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高鑫教授、上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院范建高教授、武漢大學(xué)劉勇教授、安徽醫(yī)科大學(xué)王華教授、浙江大學(xué)孟卓賢教授、天津醫(yī)科大學(xué)余鷹教授、蘇州大學(xué)秦樾教授的支持和幫助。該課題得到國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院科研基金的支持。
原文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30919
CREBZF通過抑制STAT3途徑調(diào)節(jié)肝臟再生：對改善肝臟組織再生能力以及肝臟移植臨床效率的潛在意義。
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