2021年3月25日，國際學術期刊美國風濕病學會（The American College of Rheumatology）官方雜志Arthritis & Rheumatology在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組與青島大學附屬醫(yī)院李長貴教授團隊合作的研究論文“Serum metabolomics identifies dysregulated pathways and potential metabolic biomarkers for hyperuricemia and gout”。該研究利用高分辨質譜代謝組學與機器學習系統(tǒng)揭示了痛風和高尿酸血癥中顯著改變的代謝通路，成功篩選到了13種潛在的代謝物，用以區(qū)分無癥狀高尿酸血癥和痛風患者。
痛風是世界上最常見的炎癥性關節(jié)炎，影響了全世界高達6.8%的人口。痛風發(fā)作通常表現(xiàn)為由尿酸鈉（Monosodium Urate, MSU）晶體引發(fā)的關節(jié)炎癥反應并導致劇烈的疼痛。血尿酸濃度過高是導致痛風和高尿酸血癥的主要原因，也是尿酸鈉晶體沉積和痛風發(fā)作的主要危險因素。最近的一項全國30個省、自治區(qū)、直轄市的人群調查顯示高尿酸血癥占普通人群16.6%，已經(jīng)成為名符其實的”第四高”。盡管高尿酸血癥顯著增加了患痛風的風險，但大多數(shù)高尿酸血癥患者仍然處于無癥狀狀態(tài)。因此，預測高尿酸血癥患者是否會發(fā)展為痛風在臨床上十分具有挑戰(zhàn)性。另外，高尿酸血癥同時與許多并發(fā)癥相關，例如慢性腎臟疾病、糖尿病、高血壓、高脂血癥、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、癌癥和心血管疾病等。
在本研究中，研究人員利用了基于液相色譜與高分辨質譜聯(lián)用（LC-HRMS）的非靶標代謝組學方法，研究了包含痛風、高尿酸和正常尿酸對照在內(nèi)的總共330個血清樣本的代謝輪廓和相關代謝通路。通過對高尿酸血癥和痛風患者的代謝輪廓分析發(fā)現(xiàn)，與正常尿酸對照相比，高尿酸血癥和痛風病人中的多種代謝通路發(fā)生了顯著失調，其中精氨酸代謝通路變化最為明顯。在高尿酸血癥中，與正常尿酸對照相比，不僅嘌呤和嘧啶代謝相關代謝物發(fā)生了上調，氨基酸代謝，花生四烯酸代謝均明顯發(fā)生了上調。代謝通路富集分析發(fā)現(xiàn)，顯著改變的代謝通路包括精氨酸和脯氨酸代謝通路、?；撬岷蛠喤；撬岽x通路、抗壞血酸和藻酸鹽代謝通路以及丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代謝通路。這四個代謝通路主要通過氨基酸相互聯(lián)系，其中精氨酸和脯氨酸代謝是關鍵的節(jié)點：它們通過谷氨酸聯(lián)結牛磺酸和亞?；撬岽x，通過肌酸聯(lián)結甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝，通過脯氨酸聯(lián)結抗壞血酸和脯氨酸代謝。該研究表明，精氨酸和脯氨酸代謝是連接其他三種將高尿酸血癥與正常尿酸區(qū)別開來的代謝通路關鍵節(jié)點。
此外，在從高尿酸血癥到痛風的過程中，精氨酸的生物合成，甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝這兩條通路起著關鍵作用。甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸是蛋白質、核酸和脂質合成的重要前體，其中甘氨酸和絲氨酸是尿酸的前體。谷氨酸不僅是三羧酸循環(huán)中主要代謝產(chǎn)物和尿酸合成的前體，而且還可抑制谷氨酸-胱氨酸的反向轉運系統(tǒng)，從而導致細胞內(nèi)谷胱甘肽水平的顯著降低以及活性氧和氧化應激的增加。綜上所述，血清代謝組學分析揭示了在痛風和無癥狀高尿酸血癥中顯著改變的多種代謝通路，其中氨基酸代謝通路，尤其是精氨酸，起著關鍵作用。
除了系統(tǒng)地分析高尿酸血癥和痛風的代謝輪廓變化外，研究人員還利用三種機器學習算法成功篩選到了13種潛在的代謝物，以區(qū)分高尿酸血癥和痛風。其中，7種代謝物用于區(qū)分高尿酸血癥和正常尿酸對照，在訓練集和驗證集中的最大AUC為0.94和0.82；4種代謝物將正常尿酸和痛風分類的最大AUC接近于1；更重要的是，研究確定了7種代謝物作為區(qū)分痛風和無癥狀高尿酸血癥的潛在代謝物，其訓練集和驗證集中的最大AUC為0.87和0.84（圖示）。如上所述，區(qū)分痛風和高尿酸血癥的預測模型具有重要的臨床意義。
上?？萍即髮W生命與技術學院與中科院上海營養(yǎng)與健康研究所聯(lián)培博士生沈夏和青島大學附屬醫(yī)院王燦為該論文的共同第一作者，尹慧勇研究員和李長貴教授為論文的共同通訊作者。這項工作得到了中科院生物化學交叉中心朱正江研究員、新西蘭奧塔哥大學Tony Merriman教授、新西蘭奧克蘭大學Nicola Dalbeth和美國加州大學圣地亞哥分校Robert Terkeltaub教授的大力支持與幫助。該研究還得到了科技部國家重點研發(fā)計劃精準醫(yī)學項目、中國科學院營養(yǎng)代謝與食品安全重點實驗室開放課題等項目的資助，同時也得到了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術平臺的支持。
圖: 區(qū)分痛風和高尿酸血癥的代謝物及其在訓練集和測試集中的ROC分析
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/art.41733
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