2020年4月23日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine 在線發(fā)表了中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所腫瘤與微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖意傳研究組的研究論文“TRIM24 facilitates antiviral immunity through mediating K63-linked TRAF3 ubiquitination”。該研究揭示了TRIM24通過(guò)直接促進(jìn)TRAF3的K63連接的泛素化修飾，進(jìn)而影響體內(nèi)的抗病毒免疫的作用機(jī)理，為抗病毒免疫的調(diào)控提供了新的分子靶標(biāo)。
RNA病毒感染一直嚴(yán)重威脅著人們的健康，弄清楚宿主的抗病毒反應(yīng)的機(jī)制尤為重要。當(dāng)RNA病毒感染宿主后，病毒的RNA被相關(guān)模式識(shí)別受體RIG-I所識(shí)別，隨后招募MAVS并經(jīng)過(guò)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生Ⅰ型干擾素和促炎因子來(lái)抑制病毒的侵襲。然而宿主的抗病毒免疫反應(yīng)具體機(jī)制仍不甚清楚。
泛素化修飾是一種常見(jiàn)的翻譯后修飾類(lèi)型，并且已有多篇文章報(bào)道泛素化修飾在抗病毒免疫中的重要作用。該研究首先通過(guò)高通量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）找到了49個(gè)在被VSV病毒感染后表達(dá)出現(xiàn)顯著差異的泛素化調(diào)控基因，隨后通過(guò)siRNAs干擾這些基因的表達(dá)研究這些泛素化調(diào)控基因是否在抗病毒感染中發(fā)揮重要的作用。進(jìn)一步研究篩選到了一種TRIM家族蛋白的E3泛素連接酶TRIM24能夠顯著提高Ⅰ型干擾素的表達(dá)，并且能夠降低感染病毒的細(xì)胞內(nèi)的病毒滴度。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明TRIM24具有很強(qiáng)的抗病毒功能。接下來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，VSV病毒感染之后，TRIM24可以在CRM1蛋白的介導(dǎo)下從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到胞漿中，并且最終在線粒體上面聚集。隨后TRIM24與TRAF3分子發(fā)生共定位，介導(dǎo)TRAF3蛋白K429/K436位點(diǎn)的K63連接的泛素化修飾，促進(jìn)TRAF3分子與MAVS以及TBK1的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)IRF3的激活，增強(qiáng)了Ⅰ型干擾素的表達(dá)。隨后研究人員繼續(xù)探究TRIM24受RNA病毒感染調(diào)控的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)病毒引起活化的IRF3入核之后，可以直接結(jié)合在TRIM24基因的啟動(dòng)子區(qū)域，引起TRIM24基因的轉(zhuǎn)錄抑制，最終導(dǎo)致TRIM24蛋白的表達(dá)降低，使病毒感染后期的Ⅰ型干擾素的表達(dá)下調(diào)，避免機(jī)體長(zhǎng)期的免疫過(guò)度活化。該研究首次表明TRIM24在抗病毒免疫中具有重要的作用，因此靶向TRIM24分子可以作為抗病毒免疫干預(yù)的潛在分子靶標(biāo)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員為該論文通訊作者，博士研究生朱清晨為第一作者。該工作得到了中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員、中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所侯法建研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒研究員等的大力支持。該研究還得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委及中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20192083
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