2017年4月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Cell Biology在線發(fā)表了楊黃恬研究組題為“IP3R-mediated Ca2+ signals govern hematopoietic and cardiac divergence of Flk1+ cells via the calcineurin-NFATc3-Etv2 pathway”的最新研究發(fā)現(xiàn)。該研究揭示了IP3Rs家族在調(diào)控胚胎干細(xì)胞（ESCs）向造血和心肌譜系分化命運決定中的重要作用和其作用機(jī)制。
細(xì)胞分化命運的決定依賴于多種信號分子和轉(zhuǎn)錄因子精確而嚴(yán)格的調(diào)控。鈣離子（Ca2+）是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、凋亡和分化等多種重要生理過程，但對其在哺乳類細(xì)胞的確切調(diào)控作用和調(diào)控通路了解甚少。ESCs具有自我更新和多能分化的特性，其向特定細(xì)胞分化過程重現(xiàn)了體內(nèi)胚胎早期發(fā)育的時空特點和調(diào)控模式，因此是解析基因敲除導(dǎo)致胚胎致死基因在發(fā)育早期功能的獨特體系，對ESCs分化機(jī)制的研究有助于認(rèn)識胚胎發(fā)育的調(diào)控機(jī)制。三磷酸肌醇受體（IP3Rs）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重要的Ca2+釋放通道。小鼠（m）ESCs中存在三種IP3Rs亞型，亞型間功能既有特異性又存在代償。此前楊黃恬研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)IP3R3介導(dǎo)的Ca2+釋放通過調(diào)控ESCs心肌前體細(xì)胞的凋亡影響ESC向心肌譜系的分化，但IP3Rs家族在ESCs特定譜系決定中的精細(xì)調(diào)控作用和機(jī)制尚未闡明。造血和心肌譜系均來自中胚層來源心臟/造血祖細(xì)胞（Flk1+）的分化，然而尚不清Flk1+細(xì)胞是受何種信號調(diào)控從而選擇造血或心肌譜系分化的。
王毅潔博士和黃吉均博士等在楊黃恬研究員指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)ESCs自我更新和三胚層形成并不依賴于IP3Rs，然而造血中胚層（Flk1+/PDGFRa-）的出現(xiàn)依賴于IP3Rs介導(dǎo)的鈣信號，這一鈣信號的缺失抑制中胚層向造血譜系分化但促進(jìn)其向心肌譜系的分化。在機(jī)制方面，IP3Rs釋放的Ca2+而非細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流通過激活鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin), 進(jìn)而使得下游的NFATc3結(jié)合到調(diào)控造血發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子Etv2啟動子促進(jìn)其表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)造血細(xì)胞分化而防止心肌細(xì)胞分化。研究發(fā)現(xiàn)并揭示了IP3Rs在ESCs向造血和心肌這兩種具有同一胚層祖先的譜系命運決定中的重要作用，進(jìn)一步證實Ca2+信號對于細(xì)胞命運調(diào)控的重要性和精確性。
該研究得到了來自國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院等項目的資助。參與此項工作合作者包括來自北京大學(xué)深圳研究生院歐陽昆富研究員和同濟(jì)大學(xué)高紹榮教授團(tuán)隊；美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的陳炬教授提供了Itpr1fl/fl2fl/fl3fl/fl小鼠。 （科技處）
圖1. IP3Rs釋放的Ca2+通過calcineurin-NFATc3-Etv2信號通路，調(diào)控造血譜系和心肌譜系分化命運決定
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