2019年9月7日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇組在Aging Cell雜志上發(fā)表了題為“Targeting amphiregulin (AREG) derived from senescent stromal cells diminishes cancer resistance and averts programmed cell death 1 ligand (PD‐L1)-mediated immunosuppression”的論文。該研究發(fā)現(xiàn)，人源基質(zhì)細(xì)胞在化療過程中會(huì)被動(dòng)進(jìn)入衰老狀態(tài)，發(fā)展為典型SASP的同時(shí)生成與釋放一種名為AREG （amphiregulin，雙向調(diào)節(jié)素）的外泌因子，持續(xù)不斷地進(jìn)入受損的微環(huán)境空間。AREG一方面促進(jìn)病灶中殘存癌細(xì)胞惡性表型并導(dǎo)致其獲得耐藥性，從而造成臨床治療抵抗；另一方面誘導(dǎo)癌細(xì)胞上調(diào)表達(dá)PD-L1，形成免疫抑制性微環(huán)境，使得癌細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)控。此外，外周血中AREG可通過常規(guī)技術(shù)實(shí)時(shí)檢測(cè)，其含量的動(dòng)態(tài)變化同患者生存密切相關(guān)，可作為將來臨床預(yù)后與療效評(píng)價(jià)的一個(gè)精確指標(biāo)。
AREG作為一種生長(zhǎng)因子可以參與調(diào)控多種生理過程，包括乳腺導(dǎo)管、卵母細(xì)胞、胚囊和骨組織的發(fā)育和成熟等。已有報(bào)道AREG廣泛表達(dá)于多種腫瘤組織，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、前列腺癌及胰腺癌等，具有顯著促癌活性。在一些特殊場(chǎng)合，AREG可參與調(diào)控免疫抑制過程，如炎癥條件下的Foxp3+ Treg cell表達(dá)EGFR，而AREG體外可以顯著提高Treg cell的功能；在colitis和腫瘤免疫模型中mast cell衍生的AREG可以徹底恢復(fù)Treg cell的活性，靶向這一免疫調(diào)控機(jī)制有可能促進(jìn)那些靶向癌癥病人體內(nèi)EGFR為治療依據(jù)的成功率。
研究人員發(fā)現(xiàn)相比于同器官來源的上皮癌細(xì)胞，以成纖維細(xì)胞為主要成分的基質(zhì)組織在基因毒藥物作用下更加顯著地合成與外泌AREG。其轉(zhuǎn)錄和翻譯均呈時(shí)間依賴性，即在細(xì)胞進(jìn)入深度衰老階段后方達(dá)到高峰期。該SASP因子在多個(gè)人源基質(zhì)細(xì)胞系中的表達(dá)十分類似，即在多組織、多器官中均具脅迫響應(yīng)性。體外數(shù)據(jù)表明，衰老基質(zhì)細(xì)胞通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB結(jié)合到AREG基因的啟動(dòng)子區(qū)域，增強(qiáng)AREG的轉(zhuǎn)錄，從而上調(diào)表達(dá)AREG。衰老基質(zhì)細(xì)胞來源的AREG能夠結(jié)合并活化前列腺癌細(xì)胞表面受體EGFR，進(jìn)而激活下游促癌信號(hào)通路Akt-mTOR和Mek-Erk并磷酸化Stat3。通過在基質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)或敲除AREG，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞來源的AREG顯著促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖率、遷移率和侵襲性。更重要的，基質(zhì)AREG造成上皮癌細(xì)胞出現(xiàn)顯著耐藥性，其劑量反應(yīng)曲線出現(xiàn)明顯的平行漂移。此外，基質(zhì)AREG促進(jìn)上皮癌細(xì)胞表達(dá)PD-L1，造成癌細(xì)胞免疫逃逸，敲除PD-L1能夠有效促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞殺傷作用。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，以MIT為主的化療藥物可以造成癌細(xì)胞的終端體積顯著下降；但在基質(zhì)細(xì)胞同時(shí)存在的情況下，腫瘤滯留體積卻大幅上升，暗示微環(huán)境在治療過程中賦予殘存癌細(xì)胞顯著的耐藥性?；熕幬锝o藥荷瘤小鼠的過程中，一些SASP典型外泌因子如IL6、IL8、WNT16B、SFRP2的表達(dá)均出現(xiàn)上調(diào)，暗示體內(nèi)條件下細(xì)胞衰老和SASP的出現(xiàn)。研究人員注射人源PBMC并重構(gòu)了免疫完整型小鼠(Rag2-/-IL-2Rγnull)，發(fā)現(xiàn)MIT協(xié)同PD-L1/PD-1阻斷劑給藥可以進(jìn)一步縮小腫瘤終端體積，暗示微環(huán)境中的AREG同時(shí)能夠賦予癌細(xì)胞免疫逃逸的能力。
該研究的亮點(diǎn)在于第一次揭示腫瘤微環(huán)境內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞在化療過程中可以生成與釋放大量的SASP因子，其中的AREG可以激活療后階段殘存下來的癌細(xì)胞,使其獲得對(duì)于臨床藥物的抵抗；同時(shí)，AREG塑造了臨床背景下的免疫抑制性微環(huán)境，從而使得癌細(xì)胞能夠逃脫細(xì)胞毒T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫亞群的攻擊。這種獲得性耐藥和免疫逃逸，正是造成日后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的病理基礎(chǔ)。
博士生許奇霞和復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院泌尿外科龍啟來為該文共同第一作者，孫宇研究員為通訊作者。該研究得到了美國(guó)Buck衰老研究所Judith Campisi教授等人的幫助，相關(guān)工作在科技部、自然科學(xué)基金委等國(guó)家機(jī)構(gòu)的共同資助以及上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)的支持下完成。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13027
圖注：微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞在化療損傷背景下進(jìn)入衰老狀態(tài)并合成、釋放SASP外泌因子AREG，導(dǎo)致癌細(xì)胞獲得性耐藥并形成免疫抑制性微環(huán)境，最終加速疾病惡化進(jìn)程。
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